Cailee Spaeny 24 Temmuz 1998'de Knoxville, Tennessee'de doğdu ve Springfield, Missouri'de büyüdü. Oyunculuğa olan erken ilgisi, çok sayıda oyunda sahne aldığı Springfield Little Theater ,çatısı altında yeşerdi. Özellikle 2014-2015 sezonunda bu tiyatronun çatısı altında sahnelenen “Oz Büyücüsü” prodüksiyonunda Dorothy rolünü üstlenerek oyunculukta kendisine önemli bir yer edindi. Spaeny'nin ilk sinema filmi ise 2016 yılında Erica'yı canlandırdığı “Counting to 1000” adlı kısa film oldu. Kariyeri 2018 yılında birkaç önemli filmde rol almasıyla önemli bir ivme kazandı. Bilim kurgu filmi “Pacific Rim Uprising”de John Boyega ve Scott Eastwood ile birlikte Amara Namani rolünü canlandırdı. Aynı yıl, gerilim filmi “Bad Times at the El Royale” ve biyografik dramalar “On the Basis of Sex” ve “Vice ”da da rol aldı. Spaeny, 2020'de FX'in mini dizisi “Devs’in ana kadrosuna dahil oldu ve fantastik korku filmi “The Craft: Legacy” filminde rol aldı. Ertesi yıl, eleştirmenlerce beğenilen HBO mini dizisi “Mare of Easttown ‘da Kate Winslet ile birlikte rol aldı ve 2022’de Showtime dizisi ‘The First Lady ’de Anna Roosevelt Halsted'i canlandırdı. Spaeny'nin son dönemdeki en önemli çalışmaları arasında Sofia Coppola'nın biyografik draması “Priscilla”da (2023) canlandırdığı Priscilla Presley karakteri yer alıyor. Genç oyuncunun bu performansı çok beğenildi ve Venedik Uluslararası Film Festivali'nde En İyi Kadın Oyuncu dalında Volpi Kupası ve Altın Küre adaylığı kazandı. 2024’te A24 yapımı savaş draması “Civil War’da rol alan oyuncu ayroca bilim kurgu filmi “Alien:Romulus” ve “Wake Up Dead Man: A Knives Out Mystery” filmleri için kamera karşısına geçti.