8 Eylül 2002'de New London, Connecticut'ta doğan Gaetano John Matarazzo, New Jersey'de büyüdü. İtalyan asıllı olan Matarazzo, cleidocranial dysplasia (kleidokraniyal displazi) (CCD) rahatsızlığı ile dünyaya geldi; Matarazzo buna rağmen, erken yaşta sanata yönelik yetenek göstererek New Jersey'deki Starlight Sahne Sanatları Merkezi'nde vokal eğitimi aldı. İlk profesyonel başarısını 2011 yılında Broadway müzikali Priscilla, Queen of the Desert'ta oynayarak elde etti ve ardından 2012 yılında Godspell'in özel bir gençlik performansında rol aldı. Amerika Birleşik Devletleri'ndeki Les Misérables 25. Yıldönümü Turnesi'nde Gavroche rolünde ve daha sonra müzikalin Tony adayı 2014 Broadway uyarlamasında rol alarak yeteneğini daha geniş kitlelere sergiledi.

Matarazzo kamera önü ilk oyunculuk deneyimini ise 2015 yılında The Blacklist'e konuk olarak yaşadı ancak asıl çıkışını Netflix dizisi Stranger Things'te Dustin Henderson rolüyle yaptı. Karakterin geçmişi, Matarazzo'nun kendi durumunu yansıtan CCD'yi içerecek şekilde değiştirildi. Stranger Things 2016'da prömiyerini yaptı ve eleştirmenlerin beğenisini kazanarak Matarazzo'nun geniş çapta tanınmasını sağladı. Stranger Things'teki rolünün yanı sıra Matarazzo, 2019'dan 2021'e kadar Netflix’in gizli kamera serisi Prank Encounters'ın sunuculuğunu yaptı ve çeşitli reality ve yarışma programlarında yer aldı. Ayrıca The Angry Birds Movie 2 (2019) gibi animasyon projeleri için seslendirme yaptı.

Matarazzo 2022'de Broadway'e dönerek Dear Evan Hansen müzikalinin son kadrosuna Jared Kleinman rolüyle katıldı. Ayrıca Paramount+ filmi Honor Society'de (2022) rol aldı ve Cartoon Saloon'un My Father's Dragon (2022) roman serisinin film uyarlamasında ejderhayı seslendirdi. Doğuştan gelen rahatsızlığına rağmen genç bir aktör olarak eğlence sektörüne atılan Matarazzo oyunculuktaki çok yönlü kabiliyetleri ile hem sahne hem de ekran rollerinde başarılı performanslar ortaya koymaya devam ediyor.