Andie MacDowell, 21 Nisan 1958'de Gaffney, Güney Karolina'da doğdu. Babası Marion St. Pierre MacDowell bir orman mühendisi, annesi Pauline Johnston ise bir müzik öğretmeniydi. Gaffney Lisesi'nden mezun olduktan sonra Winthrop Üniversitesi'nde iki yıl eğitim aldı. Eğitimini yarıda bırakarak kısa bir süre Columbia, Güney Karolina'da yaşadı.

MacDowell'in tanınırlığı 1978'de modellik ajansı Wilhelmina Models tarafından keşfedilmesiyle başladı ve Elite Model Management ile sözleşme imzaladı. Paris'te bir buçuk yıl modellik yaptıktan sonra, Vogue gibi önemli dergilerde ve Calvin Klein gibi markaların kampanyalarında boy gösterdi. 1984'te "Greystoke: The Legend of Tarzan, Lord of the Apes" filmiyle sinema dünyasına adım attı. 1989'da Steven Soderbergh'in yönettiği "Sex, Lies, and Videotape" filmindeki Ann rolüyle büyük çıkışını yaptı ve bu performansıyla Independent Spirit Award (Bağımsız Ruh Ödülü) kazandı, ayrıca Altın Küre adaylığı elde etti. 1990'larda MacDowell, "Green Card" (1990), "Groundhog Day" (1993), "Four Weddings and a Funeral" (1994) gibi başarılı filmlerde başrolde yer aldı. "Groundhog Day" filmindeki performansı özellikle eleştirmenlerden övgü aldı ve kariyerinde önemli bir yer edindi. 1994'te "Four Weddings and a Funeral" filmiyle tekrar Altın Küre'ye aday gösterildi. 1996'da "Multiplicity" ve "Michael" gibi filmlerde rol aldıktan sonra 1997'de Fransız film endüstrisinin en prestijli ödüllerinden biri olan Honorary César Ödülü'ne layık görüldü.

2000'lerden itibaren MacDowell, televizyon işlerine ve bağımsız filmlere yöneldi. 2011'de "Footloose" ve 2015'te "Magic Mike XXL" gibi filmlerde yardımcı karakterlerde yer aldıktan sonra, 2017'de "Love After Love" filmindeki performansıyla büyük beğeni topladı. 2019'da "Ready or Not" filminde yer aldı ve bu film hem eleştirmenlerden hem de izleyicilerden olumlu geri dönüşler aldı. 2021'de kızı Margaret Qualley ile birlikte "Maid" mini dizisinde rol aldı ve Altın Küre adaylığı kazandı. Yakın dönemde  "The Other Zoey" (2023) filminde rol aldı ve akabinde Hallmark Channel'da yayınlanan "The Way Home" (2023) dizisinde başrolü sırtladı. "Red Right Hand (Adaletin Eli)" filminde Garret Dillahunt ve Orlando Bloom ile kamera karşısına geçen deneyimli isim, Hallie Meyers-Shyer’in yazıp yönettiği, başrolünde yine ödüllü bir isim olan Michael Keaton’ın yer aldığı dramatik komedi Goodrich (2024) filminde de Ann karakterine hayat verdi. MacDowell’ın diğer yakın dönem projeleri arasında A Sudden Case of Christmas, Wildfire, The Token Groomsman ve The Temptation of Gracie sayılabilir.