Penelop Mitchell ilk olarak 2009 yılında ekranlara gelen Rush adlı televizyon dizisinde kamera önüne geçti. 2013 yılında ekranlara gelen Hemlock Grove dizisinde Letha Godfrey karakterine hayat vererek geniş bir ikitlenin ilgisini çeken Mitchell, Zipper ve The Fear of the Darkness gibi filmlerde rol alarak kariyerine devam etmiştir. Mitchell'in dünya çağpında tanınmasını sağlayan proje ise, tüm dünyada gençlerin ilgisini çeken Vampir Günlükleri adlı televizyon dizisi olmuştur. Dizide Liv karaktere hayat veren Mitchell kısa sürede ekranların tanınan yüzlerinden biri haline gelmiştir.