Brendan Fraser, çocukluğunun bir kısmını Amerika’da bir kısmını ise Avrupa'da geçirdikten sonra okulunu tamamlamak için Seattle'da yerleşti. Genç oyuncu kısa bir tiyatro deneyiminin ardından, 1990’ların başında beyazperdede boy göstermeye başladı ve kısa sürede başrol teklifleri kapısını çaldı. Bir sonraki yıl, Matt Damon ve Chris O'Donnell ile başrolleri paylaştığı drama filmi La Différence ve buzullarda donmuş bir adamı çözülerek modern dünyayı keşfettiği komedi filmi Encino Man filmi ile iki farklı tarzda performans sergiledi.

Bu rolle birlikte Fraser’ın kariyerinde komedi tarzı ağır basmaya başlar. 90’lar boyunca Orman kaçkını (1994), Orman kaçkını (1997), Alicia Silverstone'lu bir romantik komedi olan Geçmişin Sığınağı (1999) gibi yapımlarda rol alan Brendan Fraser yine 1999 yılında, The Mummy filminde canlandırdığı maceracı Rick O'Connell karakteri ile uluslararası şöhrete de kavuştu. Bu rolü daha sonra The Mummy Returns (2001) ve The Mummy: Tomb of the Dragon Emperor (2008) filmlerinde tekrar sırtlar Stephen Sommers'ın filmiyle elde ettiği başarı sayesinde Şaşkın filminde ve Monkeybone gibi alışılmadık yapımlarda yer aldı. Televizyon ekranında nadiren seyirci karşısına çıkan Fraser, medikal komedi dizisi Scrubs’ta boy gösterdi ve Phillip Noyce'un gerilim filmi The Quiet American ve 2005'te En İyi Film Oscar’ını kazanan Crash/Çarpışma filmlerindeki performansları ile yetenekli bir oyuncu olduğunu bir kez daha kanıtladı. Fakat üst üste gelen bazı silik yapımlardan ötürü, Fraser’ın oyunculuğu Mumya filmindeki performansından uzaklaştığı için eleştirildi. Aynı yıllarda özel hayatında sıkıntılar ile boğuşan oyuncu, sağlık problemleri de yaşamaya başladı. Uzun bir süre gözlerden uzak kalmayı tercih eden Fraser, The Affair (2016) ve Trust (2018) dizilerinin ardından gelen Doom Patrol (2019-2023) adlı yapım ile başarılı oyunculuk kariyerine geri döndü.

#MeToo hareketi döneminde oyuncu Fraser, (Altın Küre organizasyonunu da düzenleyen) Hollywood Yabancı Basın Birliği'nin eski başkanı Philip Berk tarafından 2003 yılında cinsel saldırıya uğradığını açıkladı. Konu halen tartışmalara yol açsa da bir dönemin yıldızı olan Fraser’ın neden bir anda gözden uzaklaştığına dair de soru işaretlerini de aydınlattı. Magazinsel açıdan oldukça ilgi çeken tüm bu olan bitenden sonra Fraser, 270 kiloluk obez bir adamı canlandırdığı The Whale/Balina (2022) filmi ve Darren Aronofsky'nin rejisi ile sinema perdesine adeta devleşerek geri döndü. Bu performansı ile 2023 Akademi Ödülleri’nde En İyi Erkek Oyuncu Oscar’ına layık görüldü.