1964  yılında İtalya’nın Città di Castello kentinde dünyaya gelen Monica Bellucci, Perugia Üniversitesinde hukuk eğitimi alırken okul masraflarını karşılamak için modellik yapmaya başladı. Çekici fiziği ve fotojenik duruşu ile kısa sürede modelliğe alışan Monica Bellucci 1988’de Milano'ya taşındı ve Elite Model Management ile anlaştı. 1989 yılından itibaren Paris ve New York'ta tanınan bir model oldu; pek çok derginin ve reklamın aranan yüzü haline geldi. Aynı yıl oyunculuk dersleri de almaya başladı. 1990'lı yıllarda birkaç televizyon filminde kısa roller üstlendi.

1992 yılında Bram Stoker's Dracula filminde Drakula’nın gelinlerinden birini oynayarak göze çarpmıştır. 2000’li yıllara kadar pek çok yapımda irili ufaklı roller üstlenen Bellucci 2000 yılında Malena filminde başrol oynayarak şeytanın bacağını nihayet kırmıştır. Uluslararası camiada da tanındığı bu çarpıcı rolden sonra 2002 yılında Astérix & Obélix: Mission Cléopâtre ve çok ses getiren Dönüş Yok filmlerinde rol aldı. 2003 yılında Matrix Reloaded ve Matrix Revolutions filmlerinde Persephone rolünü oynadı ve 2004 yılında The Passion of the Christ filminde Mary Magdalene karakterini canlandırdı. 80’den fazla yapımda rol alan ve halen oyunculuk kariyerine devam eden Bellucci’nin en çıkan diğer işleri arasında  The Stone Council (2006), Shoot 'Em Up (2007), Sanguepazzo (2008) Spectre (2015), On the Milky Road (2016), Siccità (2022) ve Memory (2022) filmleri sayılabilir. İkinci eşi Vincent Cassel ile 14 yıl  evli kalan güzel oyuncu özellikle 2000’li yıllarda çeşitli dergilerin ve magazin servislerinin hazırladığı “Yılın En Seksi Kadınları” listelerinde sıklıkla boy göstermişti.