Carla Gugino, İtalyan asıllı Carl Gugino ve İngiliz-İrlandalı bir annenin kızı olarak 29 Ağustos 1971’de Florida, Sarasota’da dünyaya geldi. Carla Gugino, kariyerine 1980'lerin sonlarında ve 1990'ların başlarında televizyon projeleriyle adım attı. "Good Morning, Miss Bliss," "Saved by the Bell," "Who's the Boss?," "ALF," "Doogie Howser, M.D.," "The Wonder Years," "Webster," ve "Falcon Crest" gibi yapımlarda kamera karşısına geçti. Sinema dünyasına Shelley Long'un yer aldığı "Troop Beverly Hills" (1989) ve romantik komedi "Son in Law" (1993) gibi yapımlarda rol alarak adım attı. 1995'te "The Buccaneers" adlı mini dizi ile televizyonda önemli bir rol üstlendi. Bu dönemde BBC'de Edith Wharton'ın romanından uyarlanan yapım, oyunculuğunun daha geniş çevrelerce tanınmasını sağladı. "Spin City," "Snake Eyes," ve "Judas Kiss" gibi yapımlarda yer alarak televizyon ve sinema dünyasında geniş bir yelpazede rol aldı. Aynı yıl Bon Jovi’nin meşhur "Always" şarkısının video klibinde oynadı. 2001'de "Spy Kids" filminde Ingrid Cortez rolüyle dikkat çekti ve Jet Li'nin "The One" filminde yer aldı. Ardından, kısa ömürlü dizilerde roller alsa da "Sin City," "Night at the Museum," ve "Righteous Kill" gibi yapımlarda gösterdiği performanslarla dikkatleri üzerine çekti. Kariyeri boyunca tiyatroda da etkileyici roller üstlendi ve özellikle "After the Fall," "Desire Under the Elms" gibi oyunlarda sahne aldı. Yakın dönemde Watchmen (2009), San Andreas Fayı (2015), Gerald's Game (2017) ve The Haunting: Tepedeki Ev (2019) gibi yapımlardaki performansları ile dikkat çeken başarılı oyuncu ünlü Edgar Allan Poe hikayesinin aynı adlı uyarlaması olan Usher Evi'nin Çöküşü dizisinde Verna karakterine hayat verdi.