İtalya'nın Palermo kentinde 10 Ağustos 1971'de doğan Luca Guadagnino, babasının öğretmenlik görevi nedeniyle erken çocukluk yıllarını Etiyopya'da geçirdi. Ancak aile 1977 yılında Etiyopya İç Savaşı'ndan kaçmak için İtalya'ya döndü ve Palermo'ya yerleşti. Guadagnino, çok çeşitli filmlerden ve yönetmenlerden etkilenerek erken yaşlarda film yapımına dair bir tutku ile büyüdü. Sinemaya olan ilgisi ergenlik döneminde derinleşti ve Palermo Üniversitesi'nde edebiyat eğitimi aldıktan sonra Roma Sapienza Üniversitesi'ne geçerek edebiyat ve sinema tarihi alanında lisansını tamamladı. Laura Betti ve Bernardo Bertolucci gibi önde gelen kültürel figürlerle tanışması da sinemasal vizyonunu derinden etkiledi.

Guadagnino'nun yönetmenlik kariyeri kısa filmler ve belgesellerle başladı. 1999'daki çektiği  ilk uzun metrajlı filmi “The Protagonists”, oyuncu Tilda Swinton ile uzun süreli işbirliğinin başlangıcı oldu. İtalya'da 2005'te imza attığı “Melissa P.” ile ticari başarı elde etti, ancak eleştirmenlerden karışık tepkiler aldı. Asıl çıkışını “I Am Love” (2009) ile başlayan, “A Bigger Splash” (2015) ile devam eden ve “Call Me by Your Name” (2017) ile doruğa ulaşan Desire üçlemesi ile yaptı. Başrolünde Timothée Chalamet'nin oynadığı son film geniş çapta uluslararası beğeni topladı ve birçok ödüle aday gösterilerek Guadagnino'nun usta bir hikaye anlatıcısı olarak ününü pekiştirdi.

Guadagnino, beğeni toplayan üçlemesine ek olarak, “Suspiria” yeniden çevrimi (2018) ile korku da dahil olmak üzere çeşitli türlere geçiş yaptı. HBO mini dizisi “We Are Who We Are” (2020) ve  79. Venedik Uluslararası Film Festivali’nde kendisine en iyi yönetmenlik dalında Gümüş Aslan kazandıran romantik korku filmi “Bones and All”u (2022) yönetti. Guadagnino uzun metrajlı filmlerin yanı sıra “Bertolucci on Bertolucci” (2013) ve “Salvatore: The Shoemaker of Dreams ” (2020) gibi belgesellere de imza attı. Guadagnino ayrıca moda endüstrisiyle de ilgilenmiş, üst düzey markalar için reklamlar hazırlamış ve Frenesy Film Company adlı yapım şirketini kurmuştur.  Son çalışmaları arasında romantik spor filmi “Challengers” (2024), ve  William S. Burroughs’un Queer  adlı romanının uyarlaması sayılabilir.