28 Nisan 1952’de Pennsylvania, Amerika Birleşik Devletleri’nde dünyaya gelen Mary McDonnell, Ithaca High School’da öğrenim gördü; akabinde Fredonia’da yer alan New York Eyalet Üniversitesi'nden mezun olduktan sonra tiyatro eğitimi alarak oyunculuk kariyerine adım attı. Kurtlarla Dans (1990) filmiyle ilk kez Oscar'a aday gösterildi. Lawrence Kasdan'ın Şehrin Kalbi (1991) ve Roland Emmerich'in Kurtuluş Günü (1996) gibi önemli filmlerde yer aldı. Başrolleri Alfre Woodard ile paylaştığı, John Sayles filmi İhtiras Balığı (1992) filmiyle En iyi Kadın Oyuncu dalında 2. kez Oscar’a aday gösterilmiştir. Televizyon kariyerinde Savaş Yıldızı Galactica'daki (2004) Başkan Laura Roslin rolüyle dikkat çekti ve Major Crimes (2012) dizisinde Yüzbaşı Sharon Raydor karakterini canlandırdı.

McDonnell, ayrıca “ER”, “Grey’s Anatomy” ve “The Closer” gibi popüler televizyon dizilerinde de yer almıştı. Oyuncu “Major Crimes” adlı diziye "The Closer"dan devam ederek, yine Sharon Raydor karakterini canlandırmıştır. McDonnell aynı zamanda tiyatroda da başarılı bir kariyere sahiptir, birçok ödül kazanmış ve Broadway prodüksiyonlarında önemli roller üstlenmiştir. Emily Mann'ın Still Life ve Tennessee Williams'ın Summer and Smoke gibi önemli yapımlarda başarılı performanslar sergileyen McDonnell, tiyatro sahnesinde de Obie Ödülü’ne layık görülmüştür.