Doğum ismiyle William George Zane Jr., 24 Şubat 1966'da Chicago'da dünyaya geldi. Yunan kökenli bir ailenin çocuğu olan Zane, aktör bir anne babanın çocuğu olarak sanatla iç içe büyüdü. İsviçre'deki The American School'da (TASIS) bir yıl eğitim aldıktan sonra, Chicago'daki Francis W. Parker School'dan mezun oldu ve Wisconsin'deki Harand Tiyatro Sanatları Kampı'na katıldı. Bu eğitimlerin ardından oyunculuk kariyerine adım attı.

Zane, 1980'lerde sinema dünyasında küçük rollerle kendini göstermeye başladı.1985 yapımı Back to the Future ve 1986 yapımı Critters gibi bilim kurgu filmlerinde de rol aldı. İlk önemli çıkışını ise 1989 yapımı Avustralya filmi Dead Calm ile yaptı. Bu filmde Nicole Kidman ve Sam Neill ile birlikte rol alarak Hughie Warriner karakterini canlandıran Zane, uluslararası alanda tanındı. Ayrıca bu performansıyla Chicago Film Eleştirmenleri Birliği tarafından En Ümit Veren Aktör (Chicago Film Critics Association Award for Most Promising Actor) dalında aday gösterildi.  1990'larda Zane, Memphis Belle (1990), Twin Peaks (1991), Tombstone (1993) ve The Phantom (1996) gibi filmlerde önemli roller üstlendi. Ancak esaslı çıkışını, James Cameron imzalı Titanic (1997) filminde canlandırdığı Caledon Hockley karakteriyle yaptı. Bu rol, ona MTV Film Ödülleri'nde En İyi Kötü Karakter dalında adaylık ve SAG Ödülleri'nde ensemble cast (toplu oyunculuk) dalında adaylık getirdi. 1998'de Ed Wood'un son senaryosundan uyarlanan I Woke Up Early the Day I Died filminde hem başrol oynadı hem de yapımcılığını üstlendi ve B-Movie Film Festivali'nde En İyi Film ve En İyi Aktör ödüllerini kazandı.

2000'lerde Zane, The Believer (2001) filminde neo-faşist Curtis Zampf karakterini canlandırarak Sundance Film Festivali'nde Büyük Jüri Ödülü'nü kazandı. Broadway'de Chicago müzikalinde avukat Billy Flynn rolünü üstlendi. Ayrıca Charmed dizisinde Drake karakterini canlandırdı ve 2002 video oyunu Kingdom Hearts'da Ansem karakterine ses verdi. 2006'da West End yapımı Six Dance Lessons in Six Weeks'te Claire Bloom ile birlikte rol aldı ve aynı yıl bir Türk yapımı olan Kurtlar Vadisi: Irak filminde kötü Amerikalı asker Sam William Marshall karakterini canlandırdı. 2010'lu yıllarda sayısız aksiyon ve dram filminde yan karakterlerde boy gösteren Billy Zane ayrıca bir dönem KFC'nin reklam yüzü oldu. Zane’nin 2020’lerde yer aldığı, dişe dokunur işler arasında The Boys (2019–2022), True Story (2021), Rupture (2021), MacGruber (2021), Centurion XII (2023), Tapawingo (2023) ve Sunset Superman (2024) sayılabilir. Aktörün yakın dönemli diğer projeleri arasında ise Marlon Brando'yu canlandırdığı Waltzing with Brando (2024), The Great Culinary Battle of Malta (2025), The Evilry, And Still Smiling ve Takeover gibi yapımlar yer almaktadır.