1946'da New York'da dünyaya gelen oyuncu; İtalyan bir anneye İrlandalı bir babaya sahip dokuz çocuklu bir ailenin üyesi. The Catholic University of America'nın drama bölümünden 1968'de mezun oldu.

1967'de ilk eşi olan Chris Sarandon ile okulda tanıştı. 1979'da ayrılmalarına rağmen, Susan Sarandon halen ilk eşinin soyadını kullanmaktadır.

1969 yılında ilk filmi "Joe"nun kast seçimi için çağrıldığında büyük bir rol beklemiyordu ancak başrollerden birini aldı. İsmini duyurmaya başladığı film 1974'de çekilen "Lovin' Molly" oldu. Bundan bir yıl sonra "The Rocky Horror Picture Show" filminde canlandırdığı Janet Weiss rolüyle büyük başarı kazandı.

1980'de ona ilk Oscar adaylığını kazandıran "Atlantic City" filminde rol aldı. Yıldızı gitgide parlayan oyuncu 1988 yılında Tim Robbins'le birlikte "Bull Durham" adlı filmde çalıştı. Bu filmde tanıştıktan sonra bir süre beraber olan çiftin iki çocuğu oldu.

90'lı yıllarda 4 kez Oscar'a aday olan oyuncu, 1996 yılında Sean Penn ile başrolü paylaştığı "Dead Man Walking" ile "En İyi Yardımcı Kadın Oyuncu" ödülünü kazandı.