Gülümse Kaderine, yetimhanede büyüyen iki genç kızın hayat hikayesini konu ediyor. Bursa'da bir yetiştirme yurdunda büyüyen Eda ve Yaren, birbirlerini kardeş olarak kabul etmiş, kimsesiz iki genç kızdır. Yaren, sınava girip tıp fakültesini yazıp doktor olmak isterken, Eda liseyi yarıda bırakmış ve okuyarak bir yere varamayacağını düşünmektedir. 18 yaşlarını dolduran gençler artık kendi hayatlarını kurmak isterken katıldıkları bir ev partisi, ikisinin de hayatını trajik bir şekilde değiştirecektir.